科研进展

Acta Pharmaceutica Sinica B|许鹏飞课题组在磺酸化修饰调控肠癌药物靶点研究取得新进展

信息来源: 时间:2023-12-18 浏览次数:

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤,人群年龄越大患癌风险越大,随着城市化进程加快,生活水平提高,生活方式和饮食结构改变,近些年结直肠癌的发病率逐渐增长,居我国恶性肿瘤发病率第三位,且呈现年轻化趋势。磺酸化是一种重要的修饰反应,主要在蛋白组学和代谢组学中发挥作用,通过修饰某些蛋白和内/外源代谢物,改变其结构来影响生物学功能。但目前鲜有研究磺酸化修饰与疾病的关系。在动物细胞中,无机硫酸盐(SO42-)需要转换成有机的 PAPS3'-Phosphoadenosine-5'-phosphosulfate)才能被机体利用。PAPS 是人和动物体内唯一的磺酸化底物, 其合成需要 ATP SO42-,在 PAPSS2PAPS synthase 2)合成酶的作用下进行。体内有很多可以发生磺酸化的小分子,如胆汁酸、甾醇类激素、蛋白等。

近日,华人策略celue/中南医院药学研究院许鹏飞教授联合美国匹兹堡大学药学院Wen Xie教授课题组在Acta Pharmaceutica Sinica BIF: 14.5, Top)杂志上在线发表题为“Sulfation of chondroitin and bile acids converges to antagonize Wnt/β-catenin signaling and inhibit APC deficiency-induced gut tumorigenesis”的研究论文。通过利用自发肠癌转基因小鼠模型和临床样本分析,揭示软骨素和胆汁酸磺酸化修饰在非炎性结直肠癌发生发展中的重要作用。许鹏飞教授为共同第一和通信作者,Wen Xie教授为共同通信作者。(全文链接:https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.12.006)。

该研究通过对结直肠癌公共数据库生信分析和临床患者组织芯片验证,发现相较正常组织,磺酸化底物合成关键酶PAPSS2 的基因和蛋白表达在结肠癌患者的肿瘤组织中均明显降低,提示肠道磺酸化修饰可能在肠癌中发挥作用。在临床上,生存曲线显示结肠癌组织 PAPSS2 低表达预示患者不良预后,尤其在肠癌晚期。相关性分析显示,结肠癌患者中PAPSS2Wnt/β-catenin下游靶基因表达呈负相关,提示低表达PAPSS2可能激活Wnt信号通路。继续利用构建的APC/PAPSS2肠道特异性敲除小鼠自发肠癌模型,发现肠道特异性敲除PAPSS2加重APC缺失肠癌模型肿瘤的发生;利用体外肠道类器官培养和体内回补实验,证实肠道中磺酸化的软骨素对于维护肠道正常发育和防止癌变至关重要;利用新建立的小分子磺酸化修饰超高效液相色谱检测方法,发现某些胆汁酸可以发生磺酸化修饰,肠道敲除PAPSS2扰乱肠道胆汁酸稳态,增加核受体FXR拮抗剂牛磺β鼠胆酸(T-β-MCA)水平,促进肠道肿瘤发生。该研究系统性阐明敲除肠道PAPSS2,一方面通过抑制软骨素磺酸化从而激活Wnt/β-catenin信号通路,加重肠癌发生;另一方面通过减少胆汁酸磺酸化水平抑制核受体FXR信号通路,促进结肠癌的发生发展。基于该研究提出肠道中的PAPSS2或者磺酸化是一种潜在的晚期结直肠癌临床生物标志物;此外,补充硫酸软骨素可能成为治疗PAPSS2缺失相关的结直肠癌新策略。

Graphical abstract: Intestinal PAPSS2 or sulfation represents a potential therapeutic target for colon cancer and chondroitin sulfate may be explored for its use in the prevention and treatment of PAPSS2 deficiency-associated colon cancer.


许鹏飞课题组主要从事内/外源物修饰调控及相关肝肠系统疾病和代谢性疾病发病机制和潜在药物防治靶标研究,取得了一系列研究进展。其中,在磺酸化修饰研究方面,发现肠道磺酸化是肠炎肠癌潜在的临床生物标志物,开发特异性的磺酸化激活剂将成为肠炎肠癌防治新靶点(Gastroenterology2021);改变肝脏磺酸化在药源性肝损伤中具有解毒作用的传统认知,提出临床上开发特异性的磺酸化抑制剂,尤其是抑制肝脏p53磺酸化,可能成为临床管控药源性肝损伤的新策略和药物靶点(Gastroenterology2022);总结回顾磺酸化修饰在临床药理学-代谢性疾病基础研究及医学转化研究中的重要性及防治药物靶标新进展(Pharmacology & Therapeutics2023)。


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